促性腺激素释放激素激动剂用于辅助生殖技术黄体支持的荟萃分析——摘要及专家点评

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所属分类:妇科医院

作者:余璐萍、刘宁、刘英
选自:中华妇产科杂志2016年11月第51卷第11期第850页-858页

1目的
Objective
系统评价促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)用于辅助生殖技术(ART)黄体
支持后,对妊娠结局产生的影响。
2方法
Methods
计算机检索PubMed数据库、EMBASE数据库、Cochrane图书馆、随机对照试验(RCT)注册中心[WHO国际临床试验注册平台(ICTRP)和ClinicalTrials.gov]、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)数据库及万方医学数据库中发表于2015年11月之前的原创性研究论文;收集在体外受精(IVF)或卵母细胞胞质内单精子注射(ICSI)中,GnRH-a应用于黄体支持的RCT文献。根据Cochrane系统评价方法,由2位评价员根据纳入及排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后,采用Stata 13.0软件对符合质量标准的RCT文献进行荟萃分析,分析GnRH-a用于ART黄体支持后对妊娠结局产生的影响。
3结果
Results
共纳入11项研究,3 406例患者,3 280个周期。以采用标准黄体支持方案的研究人群为对照组,在标准黄体支持方案基础上加入GnRH-a的研究人群为试验组。试验组与对照组比较,出生率或继续妊娠率(RR=1.29,95%CI 为1.11~1.51)、临床妊娠率(RR=1.24,95%CI 为1.08~1.43)、多胎率(RR=1.95,95%CI 为1.21~3.14)均明显增加。
4结论
Conclusion
目前的证据表明,无论采用激动剂方案或拮抗剂方案降调,在黄体支持中加入GnRH-a均可增加
出生率或继续妊娠率、临床妊娠率、多胎率,可为ART过程中的黄体支持提供新的治疗方案。
5关键词
Key words
生殖技术,辅助; 促性腺激素释放激素; 黄体保持; Meta分析; 妊娠结局

【专家点评】敬畏自然,才能更好地超越自然:GnRH-a用于黄体支持之我见
      
        医生所做的一切,都是在超越自然。辅助生殖技术(ART)则在超越自然上达到了“巅峰”,而且,通过获得诺贝尔奖,得到了学界的高度认可。在人们的心目中,“试管婴儿”的从业者可谓神通广大,几乎是无所不能的代名词,“送子观音”的褒奖之词不绝于耳。但辅助生殖医生们应该知道,我们所做的一切,无非是模拟自然的过程,让因某种先天或后天的原因变得“不自然”的人们,也就是患者,尽量以接近自然的方式获得妊娠。

黄体支持,本身在自然状态下并非必须,但之所以在几乎每个ART周期都需要进行,正是由于需要超越自然状态下的每个月只排1个卵,为了获得较多的卵,而采取垂体抑制,防止内源性LH峰早现的措施所造成的。为了弥补前1个措施带来的问题,不得已,在每个周期的取卵后,都要采取黄体支持。但黄体支持本身,又会带来新的问题,比如:长期肌内注射黄体酮针剂所带来的(可能不会即刻发生的)注射部位红肿、硬结、感染和疼痛,甚至产生严重到需外科清创引流手术的脂膜炎,往往会迁延直至分娩后;采用hCG进行黄体支持则可能造成卵巢过度刺激综合征(OHSS),一旦出现,则意味着高出ART数倍的庞大费用和长期住院,甚至可能有生命危险。在上述非自然方式黄体支持又会造成众多更不自然的并发症的现实下,在模拟自然方式用LH进行黄体支持尚无法实现的情况下,一些变通的方式方法应运而生。

GnRH-a,为了更多获卵而用于抑制垂体的药物,在降调起效前,往往会有1个所谓的“点火”阶段,这正是LH。利用这个点火效应带来的LH峰进行黄体支持,是1个合理的想法。而且,内源性LH由于半衰期远短于外源性hCG,因此,还可以使OHSS的发生危险大大降低。这篇文章,对现有高水平的临床研究进行了荟萃分析,试图明确在理论上可能有用的治疗方法在临床实际应用时的效果。本文的结论是明确的,采用GnRH-a进行黄体支持,确实是1种有效而安全的黄体支持方法。

但平心而论,关于GnRH-a用于黄体支持的机制尚不完全明确,目前的理论猜想一共有5 个方面。除了前述比较明确的直接作用于垂体的点火效应外,还有:
(1)作用于胚胎,利于胚胎发育;
(2)作用于子宫内膜和输卵管,增加子宫内膜容受性,提高胚胎种植率;
(3)调节胚胎滋养层hCG的分泌,促进胚胎发育;
(4)免疫调节作用,抑制自然杀伤细胞的活性。
这篇荟萃分析中涉及的具体应用方法也各不相同,需要进一步研究的方面还有很多。比如,按照上面的推论,短效GnRH-a由于可以在每次用药之后均诱发点火效应的LH峰,因此,理论上讲是黄体支持的理想选择,但在本文中亦有长效GnRH-a一次应用在黄体支持的文献,且也有相当的效果。这是由于例数有限的数据偏倚、还是确实的效果?为什么有用?1次点火效应就已经可以充分达到黄体支持的目的吗?单独使用GnRH-a是否可以?不同的GnRH-a分子结构不同,所引发的点火效应是否会不一样?对子宫内膜的直接作用(如果存在的话)有无不同?这些,还需进一步研究。此外,GnRH对子宫内膜可能的直接作用的研究,仅局限于内膜存在GnRH受体。是否确实能增加子宫内膜对于胚胎的容受性,也还需要相关的临床和基础研究加以证明。而且,这样的子宫内膜调控方式无疑是非自然的,会不会造成更加不自然的后果?尚不得而知。本文由于篇幅所限,这些问题还未能进行深入分析,希望作者和读者在今后的研究中给出答案。
自然的进化,赋予人类在这个星球上独一无二的思维能力,而人类又利用这样的能力试图去不断超越自然,而且在某些方面已经颇有成效。但应该记住,超越的前提是敬畏,我们必须先对自然怀有敬畏,才能更好地超越。

郁琦(北京协和医院)

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