铂类药物超敏反应的研究进展

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所属分类:妇科肿瘤

作者:李雷、向阳
选自:中华妇产科杂志2016年11月第51卷第11期第877-880页

铂类药物是很多恶性肿瘤化疗方案中的重要组成部分。顺铂和卡铂已成为卵巢上皮性癌(卵巢癌)、子宫内膜癌和子宫颈癌化疗的一线药物,铂类药物末次化疗后6个月以上复发的卵巢癌患者(即铂类敏感的患者)予卡铂再次化疗仍有较好的预后。超敏反应(hypersensitivity reaction,HSR)是指不能以化疗药物已知的毒性反应解释的意外反应[1],是铂类药物化疗中并不少见的不良反应,也是影响铂类药物化疗顺利进行的常见问题之一。本文对铂类药物HSR的相关研究进展进行概述。
一、铂类药物HSR的发生机制及分级
1HSR的发生机制:HSR根据其发生机制的不同分为变态反应(涉及免疫机制)和非变态反应(细胞因子释放综合征,是由于药物与循环系统中的免疫细胞结合,导致细胞因子释放引起的非免疫性HSR)两大类。变态反应按照Gell和Coombs分类法[2]分为4种类型,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。一般认为,铂类药物HSR属于Ⅰ型变态反应,即IgE介导的即刻变态反应,其后果最为严重、起病迅速、致命性的系统变态反应,称之为全身性过敏反应,十分罕见,但因其发作威胁生命安全,需要高度关注并采取恰当处理。铂类药物HSR也有诱导Ⅱ型(细胞毒)和Ⅲ型(免疫复合体)变态反应的报道,顺铂和卡铂还可能诱导Ⅳ型变态反应(细胞免疫的延迟类型)的发生。总之,铂类药物HSR的病理生理机制并不限于Ⅰ型变态反应,临床医师应该在用药后关注各种反应的可能性。
2HSR的分级:按照美国国立癌症研究所(NCI)的不良反应通用术语标准(CTCAE)4.03版[3]将变态反应、全身性过敏反应和细胞因子释放综合征分为5级,该版本与以往版本不同的是,不再按照临床表现对HSR进行描述,而是按照是否需要干预、需要什么样的干预以及有什么后果进行分级。见表1。HSR还有1种简化的Brown分类[4],1级(轻度HSR):仅有皮肤和皮下受累;2级(中度HSR):有呼吸系统、心血管系统和消化系统受累的证据;3级(重度HSR):出现低氧血症、窒息、低血压和神经系统损害。

二、铂类药物HSR的症状
铂类药物HSR的诊断主要依靠患者病史和临床表现。HSR具有高度异质性,最常见的症状为皮肤反应,包括瘙痒、风团、潮红、血管性水肿、手掌红斑、红斑疹等,占80%~90%;其次为发热和(或)寒战(60%~70%),呼吸道症状包括呼吸困难、支气管痉挛等(10%~40%),以及心血管症状包括心率和血压的改变等(是最严重的症状,高达50%)。绝大部分HSR的症状轻微,但也有逐步发展为严重或全身性过敏反应的报道。近期有研究显示,奥沙利铂HSR的不典型症状越来越多,约占1/3,包括寒战、发热、腹痛和严重的胸痛[5]。1项小样本量的研究显示,卡铂HSR患者再次治疗时28%的患者未予脱敏治疗,但几乎没有任何HSR的症状出现[2]。说明,有很多患者是因为有类似HSR反应而改换治疗方案或加用脱敏治疗的。不同铂类药物HSR的特点[1-2,5]见表2。

三、影响铂类药物HSR发生的高危因素
美国食品及药品管理局(FDA)2004—2009年药物不良反应事件的分析发现,卡铂和奥沙利铂均会造成轻度、重度和致死性的HSR[6]。

1. 卡铂HSR:

卡铂HSR的发生风险随着卡铂应用次数的增加而增高,卡铂使用次数≤5次者HSR的发生率仅为1%,而≥7次者则高达27%[1]。卵巢癌患者中卡铂HSR的发生率高达16%,在二线和三线化疗的患者中卡铂HSR的发生率高达44%甚至100%[7]。各种化疗途径均可能发生卡铂HSR,除常用的静脉化疗外,还包括腹腔内和膀胱内化疗。影响卡铂HSR 发生的其他可能的高危因素包括:年龄≥70 岁,绝经后妇女,有环境刺激或药物的过敏史,应用卡铂≥650 mg,较长的无铂间期[8]。
有关影响卡铂HSR发生的高危因素的研究并没有统一认识。特应质患者(即有过敏性鼻炎或结膜炎、哮喘、食物过敏、过敏性湿疹等病史)接受卡铂化疗后HSR的发生风险是否增加仍有争论。无铂间期≥2年的恶性肿瘤患者卡铂HSR 的发生率明显高于无铂间期<1年者(分别为47.0%、6.5%)[7]。不同联合用药对于卡铂HSR的发生风险也有影响。脂质体多柔比星+卡铂方案分别与紫杉醇+卡铂方案、卡铂单药方案(分别为5.6%、8.8%、30%)相比,卡铂HSR的发生率均明显降低[9]。抑癌基因BRCA1/2突变也是卡铂HSR的高危因素[10]。卡铂周疗的HSR发生风险要高于每月给药[11]。
2. 顺铂HSR:

顺铂HSR的发生风险也与顺铂应用次数有关,但相关研究较少,顺铂HSR的发生率为1%~14%,顺铂应用次数≥6次者其顺铂HSR的发生率显著上升[12];同步放疗者顺铂HSR的发生率增加16%[13]。
3. 奥沙利铂HSR:

结肠癌辅助化疗中奥沙利铂HSR的发生率为10%~25%,大部分为轻、中度HSR,重度HSR少见,其发生率为1.6%~7.3%。奥沙利铂HSR发生的中位化疗疗程数为7~9个,≥6个者的发生率明显增高[14]。奥沙利铂HSR的高危因素包括:较为年轻、女性、二线化疗、总剂量较高和无铂间期较长[15]。奥沙利铂应用者中没有观察到特应质与HSR发生风险的相关性[14]。

四、铂类药物HSR的预防和治疗
1HSR的预防:HSR的预防措施包括降低输液速度、应用预防性药物、改用其他铂类药物、进行皮肤试验(皮试);此外,脱敏治疗也是1种有效的预防方法。皮试对于预测铂类药物HSR有一定效果。皮试包括针刺试验和皮下注射两种方案,预测卡铂HSR 的敏感度为66%~100%[16],预测奥沙利铂HSR的敏感度为26%~100%[17]。
3次皮试均为阴性的患者可以安全地完成铂类药物静脉输注而不需要脱敏治疗。皮试阴性的患者HSR的发生风险降低,即使发生HSR,症状也较为轻微;皮试阳性的患者全身性过敏反应的发生风险极高[18]。但皮试存在不足[3],具体包括:皮试的假阴性率为5%~8%,甚至更高,在应用抗组胺药物或糖皮质激素的情况下,皮试的假阴性率更高;皮试容易导致激惹反应,即使极微量也可能导致全身性过敏反应;皮试使医务人员暴露于额外的抗癌药物中;皮试液的应用浓度也没有定论。
分子免疫学方法可用于预测铂类药物HSR的发生风险。卡铂特异性IgE预测HSR发生的敏感度和特异度分别为58.3%和100.0%,奥沙利铂特异性IgE预测HSR发生的敏感度和特异度均为75.0%[19]。CD203c是嗜碱细胞和肥大细胞的表面标志物,预测HSR 的敏感度和特异度分别为55%和90%[20]。

铂类药物化疗前预防性用药对于预防HSR的发生尚有争论。铂类药物化疗前并不推荐常规预防性用药[21]。来自美国FDA的数据分析发现,地塞米松可以降低奥沙利铂轻度HSR的发生风险,但对于中、重度HSR则没有预防效果;苯海拉明对于奥沙利铂HSR的发生没有预防效果[6]。预防性脱敏治疗似乎能够降低HSR的发生率。在1项174例患者的回顾性研究中,化疗前3 h进行预防性脱敏治疗,共进行≥8个疗程的卡铂为基础的联合化疗,与标准方案化疗的患者相比,预防性脱敏治疗患者HSR的发生率(分别为3.4%、21.0%)显著降低[22]。
发生铂类药物HSR后改用其他铂类药物的安全性并不清楚。1项研究中,46例妇科恶性肿瘤患者因为卡铂HSR而改用顺铂或奥沙利铂(分别为19、27例),再次发生HSR的患者分别为2、0例,两组患者的预后类似[23]。也有报道卡铂HSR的患者改用顺铂后,仍有22.2%的患者发生HSR[8],并有死亡病例的报道[24]。

2HSR的治疗:早期识别HSR对于患者的安全至关重要。患者应得到充分知情,了解铂类药物HSR的可能性、临床表现及危害,以便及时就诊处理。一旦怀疑HSR,应终止化疗并换用生理盐水,同时迅速评估患者的循环、呼吸、意识和皮肤等系统反应,决定是否进行药物处理。大部分轻、中度HSR在停止化疗后给予适当处理即可缓解,轻度患者当天还可继续完成化疗;重新开始化疗或再次化疗都有再发生HSR的风险,应予密切监测。抗组胺药物可以缓解诸如瘙痒、皮肤风团和血管性水肿的症状,但没有抢救生命的效果。糖皮质激素可缓解迟缓反应,但治疗效果较慢。应用肾上腺素是变态反应的首选治疗方法,HSR的症状多在化疗后数小时内出现,也有化疗后1~2 d内发生HSR者,但少见,患者对此知情非常重要。此外,还需警惕双相全身过敏性反应,即在化疗终止、症状缓解后数小时再次发作。
3HSR的脱敏治疗:发生HSR后重新开始化疗前,临床医师应该深思熟虑,评估化疗风险和不良反应以及铂类药物在化疗方案中的价值,获得患者的充分知情同意。由肿瘤医师、变态反应专家和熟练的护理人员合作的团队参与,更能成功完成脱敏治疗。脱敏治疗是将抗癌药物作为抗原逐步地、缓慢地提高浓度以诱导临时性的耐受状态直至达到靶目标浓度。目前,已有很多脱敏治疗方案用于处理铂类药物HSR,但尚不清楚哪种方案更优。终止化疗和重新开始脱敏治疗的方案以及重新开始实施化疗标准方案都需要进一步明确。脱敏是1种临时性的免疫耐受,患者每次治疗前都需要接受脱敏治疗。合理的脱敏治疗时间和浓度是脱敏的关键。Park 等[25]提出了1 种12 步快速脱敏方法,无论化疗药物浓度是多少,每15分钟提高1次静脉输注速度。这种快速脱敏方案得到很多文献的支持。1项研究对98例患者进行快速脱敏,其中65例为卵巢癌,59例对卡铂有HSR,脱敏治疗中33%的患者再次发生HSR,绝大部分为轻微HSR,且较既往反应更加轻微,发生HSR的患者中51%是在最后的输液阶段,仅有1例患者需用肾上腺素治疗,所有HSR患者经过恰当的脱敏治疗后均完成了卡铂治疗[26]。对脱敏过程中出现的HSR的处理与其他HSR的处理类似。首先终止治疗、给予苯海拉明或羟嗪(hydroxyzine)。如果发生严重不良反应,则给予吸氧和吸入性扩气管药物,静脉给予H2抗组胺药物和糖皮质激素。如有必要则给予肾上腺素治疗。症状一旦缓解,则应仔细评估安全性,可减慢输液速度和(或)降低增速、重新开始脱敏治疗。

五、铂类药物HSR的管理流程
铂类药物HSR的研究均为系列病例报道,目前仅有1项研究对相关证据进行了总结,结合文献总结的管理流程如下。

1. 所有铂类药物化疗患者都应知情HSR的临床表现、出现时间和严重程度;开辟HSR患者门急诊及住院的绿色通道;通过书面报告、电子病历系统以及交班记录传递HSR患者的资料[27]。
2. 对于铂类药物化疗的患者,化疗前不常规应用抗组胺药物或糖皮质激素[21]。
3. 并不推荐普遍进行铂类药物的皮试。对于既往怀疑HSR的患者可考虑皮试。如果皮试阳性,应予脱敏治疗或终止铂类药物化疗和(或)换用非铂类药物;如果皮试阴性,HSR的发生风险仍然存在,是否继续化疗还是进行脱敏治疗则取决于临床判断[28]。

4. 如果出现类似HSR的临床表现,应仔细评估患者的临床症状,如出现脱皮、水泡、关节疼痛等血清病样表现,立即终止化疗。如果考虑HSR,暂时停止输液,给予吸氧、H2抗组胺药和糖皮质激素,根据症状缓解情况决定是否继续本次化疗;如果症状不缓解甚至出现循环和呼吸系统的急性症状,应转入ICU治疗[29]。
5. 对于既往有HSR病史的患者,根据HSR分级进行决策:1级HSR可按原方案继续化疗或脱敏治疗;2级HSR可考虑换用其他铂类药物、脱敏治疗或治疗前进行预处理,这些处理都需要由训练有素的多学科团队在充分准备下于病房内执行,密切监护以备再次发生HSR;3级HSR一般建议终止铂类药物化疗或换用非铂类药物,如果病情迫切需要铂类药物化疗,可参考2 级HSR 进行处理;4 级HSR均建议终止铂类药物化疗或换用非铂类药物[30]。
6. 如果脱敏治疗中再次发生HSR,一般建议终止铂类药物化疗或换用非铂类药物。如果HSR发生在脱敏快结束的阶段,且症状轻微或病情迫切需要继续化疗,可在下次脱敏治疗时修订脱敏方案(稀释溶液、延长输液时间等)[21]。

总之,铂类药物HSR是影响铂类药物化疗顺利进行的最常见问题,其发生风险与应用次数有关。HSR的诊断基于病史和临床表现,绝大部分是IgE介导的Ⅰ型(即刻型)变态反应,HSR的治疗需要根据不同级别的症状进行。目前尚没有很好的预测和预防方案。脱敏治疗能为大部分HSR患者提供解决方案。

参考文献:略
本文编辑:姚红萍

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