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所属分类:妇科肿瘤

米非司酮的临床应用进展
作者:金力

选自:中华妇产科杂志2016年6月第51卷第6期第467-470页
米非司酮研发于20世纪80年代初期,由法国Roussel Uclaf公司在研发糖皮质激素受体拮抗剂时意外发现其同时具有很强的与PR竞争结合的能力,因而具有终止早孕、抗着床的作用。而米非司酮本身强烈的抗糖皮质激素活性是不言而喻的,这也是近年来米非司酮的临床应用领域不断扩展的主要原因之一。一、米非司酮用于终止妊娠的进展从1988年法国率先将米非司酮用于抗早孕,米非司酮配伍米索前列醇等前列腺素类药物终止早孕在临床上应用已逾30年,已被广大临床医师及育龄期妇女所接受。但其仍有5%~10%的不全流产率,影响了临床效果,因此,药物流产的方案仍需要不断完善。
1. 改变米索前列醇给药途径提高完全流产率:

最近,由WHO推荐的、终止63 d以内妊娠的药物流产方案为第1天口服米非司酮200 mg,在36~48 h后采用颊黏膜、舌下含服或阴道给药的方式予800 μg米索前列醇,完全流产率高达98%。这一方案优于中国的药物流产方案[1]。1项荟萃分析对米索前列醇不同给药途径的研究结果进行分析,共纳入33 848例妇女,结果显示,米非司酮服用后24~48 h配伍米索前列醇口腔含服给药能有效终止63 d之内的早期妊娠,成功率达96.7%;且严重的副反应非常少见[2]。这些提示,米索前列醇阴道或口腔黏膜的给药途径明显优于口服给药途径。这主要与米索前列醇的不同给药途径的药代动力学不同密切相关。
2. 改变服药场所节省医疗资源:

为了更加方便、私密地进行药物流产,有学者将米非司酮配伍米索前列醇终止早期妊娠的妇女选择在家中服药并对安全性、有效性进行评价,结果显示,与在医院服药比较无差异,但在家中服药更具可接受性和灵活性[3]。随着远程医疗的出现,药物流产将最有可能整合到远程医疗服务中去,这可能是未来药物流产发展的方向之一。这样可以有效地节省医疗资源。
3. 米非司酮联合米索前列醇用于中期引产:

早在1996年,Ho等[4]进行了米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠的前瞻性随机临床研究,服用米非司酮200 mg,36~48 h后,口服400 μg米索前列醇,根据宫缩情况每2~3小时增加剂量,另一组阴道放置吉姆前列腺素(gemeprost)1 mg,每6小时增加剂量,两组引产成功的时间平均为8.7、10.8 h,无显著差异。我国于2011年1月—2012年10月开始米非司酮配伍米索前列醇终止8~16周妊娠的随机开放平行对照的临床多中心试验,米非司酮为第1、2天各顿服100 mg,总量200 mg,36~48 h后口服米索前列醇400 μg或阴道放置米索前列醇600 μg,3~6 h后根据宫缩可间隔1 h重复给药,每次400 μg(最多4 次),口服米索前列醇组流产有效率为94.0%,阴道给药组98.1%,差异显著[5]。同样也提示,米索前列醇阴道给药途径优于口服给药。
国内也有学者采用口服米非司酮300 mg配伍米索前列醇600 μg阴道给药终止中期妊娠(孕16~27周),并对比口服米非司酮300 mg 配伍依沙吖啶(其他名称:利凡诺)100 mg羊膜腔内注射,两组的成功率均达100%[6],前者无创的给药途径明显优于后者。但该方案的有效性和安全性有待于临床研究进一步验证。米非司酮配伍米索前列醇终止中期及以上的妊娠的文献报道并不是很多,特别是缺乏一些设计良好的大样本量的随机对照临床研究。

二、米非司酮在妇科领域中的应用进展1. 米非司酮用于治疗子宫肌瘤的进展:

米非司酮用于治疗子宫肌瘤已于2014年7月经过中国国家食品药品监督管理局批准在国内上市,其在临床已广泛应用。了解不同剂量米非司酮以及不同的治疗周期对子宫肌瘤的影响,利于临床医师更好地进行个体化治疗。
(1)方案及疗程的演变:
子宫肌瘤是女性常见的良性肿瘤之一。子宫肌瘤的生长与雌孕激素有关,研究证实,孕激素有促进肌瘤细胞有丝分裂、促进肌瘤生长的作用;子宫肌瘤的生长是孕激素依赖性的[7]。米非司酮用于治疗子宫肌瘤的剂量归纳起来有6种,按剂量大小依次为:50、25、20、10、5、2.5 mg。用法为:每日1次,月经第1~5天开始服用;疗程:3~6个月。早在1994年,Kettel等[8]用米非司酮50 mg/d治疗子宫肌瘤患者共3个月,在治疗4周时,肌瘤缩小22%,8周时缩小39%,12周时缩小49%。另1项随机对照研究比较每日口服低剂量米非司酮10 mg或25 mg治疗月经量增多的子宫肌瘤患者或肌瘤直径>5 cm的患者3个月,90%的患者月经量明显减少,闭经发生率分别为90.4%、95.7%,肌瘤体积缩小率分别为10 mg组22.5%、25 mg组35.7%,多次子宫内膜活检均未发现子宫内膜复杂型增生和不典型增生[9]。不同剂量的米非司酮不仅能缩小子宫肌瘤体积,还可以缓解子宫肌瘤所引起的相关症状,改善生命质量。
Steinauer等[10]对1985—2002年间米非司酮治疗子宫肌瘤的临床研究进行系统评价,剂量从5~50 mg/d,疗程3~6个月,所有剂量均可缩小肌瘤27%~49%,26%~74%的患者米非司酮治疗期间痛经、月经过多及相应的压迫症状显著改善,闭经的发生率为63%~100%,子宫内膜增生为28%。低剂量的5 mg米非司酮治疗有症状的子宫肌瘤仅3个月,就能使肌瘤显著缩小,盆腔痛、月经过多等均能得到明显缓解,闭经发生率为93.1%,但雌激素水平并无明显改变,使得患者的生命质量得到明显改善[11]。
延长用药时间至6 个月,低剂量的米非司酮5 mg 和10 mg两组均能有效缩小肌瘤体积(48.1%和39.1%)和子宫的大小(30.3%和27.2%),治疗后12个月时的症状除闭经之外,与停止治疗时相似[12],提示米非司酮药物治疗的持续效应仍然存在。那么超低剂量米非司酮2.5 mg治疗有症状的子宫肌瘤的临床效果如何?
1项随机对照临床研究评价超低剂量米非司酮2.5 mg和5 mg分别治疗有症状的子宫肌瘤3个月,随访9个月的安全性、有效性及生命质量的改善等,治疗3个月时肌瘤体积分别缩小了27.9% (95%CI:20.0%~35.0%)和45.5% (95%CI:37.0%~62.0%),症状改善情况及生命质量的改善情况两组无显著差异;但在6个月和9个月随访时,闭经的发生率在5 mg组明显升高,副反应的发生率两组无差异[13]。另1项开放性的研究分别在治疗的3个月和6个月评价超低剂量米非司酮2.5 mg治疗子宫肌瘤的情况,子宫体积在治疗6个月时缩小了11%,贫血、阴道流血、疼痛以及肌瘤引起的相关症状均得到了明显改善;子宫内膜活检无子宫内膜增生或不典型增生的改变[14]。
另外,低剂量的米非司酮能有效治疗子宫肌瘤,但疗程基本在6个月之内,是否能更长时间?
Eisinger等[15]的研究显示,每日口服米非司酮5 mg或10 mg 1年治疗子宫肌瘤,两组在治疗6个月时肌瘤均缩小了48%,治疗12个月时分别缩小了52%和53%;在治疗6个月时闭经的发生率分别61%和65%,到12个月时40%和70%发生闭经;子宫内膜活检无不典型增生发生,治疗6个月时子宫内膜单纯型增生发生率为14%、12个月时为5%,而且均发生在10 mg组;在停药后6个月,子宫肌瘤逐渐增大,但仍小于治疗前(约为其的42%)。

因此,长期应用低剂量米非司酮用于治疗子宫肌瘤,在缓解症状的同时,并未增加子宫内膜恶变的风险,但随着停药时间的延长,肌瘤又逐渐长大。

(2)米非司酮治疗子宫肌瘤的适应证:
鉴于米非司酮能明显缩小肌瘤体积,并能改善贫血,所以,临床中可用作子宫肌瘤手术前的预处理。主要适合于:子宫肌瘤较大且生长部位不利于手术者,术前应用米非司酮可以降低手术难度,同时可减少术中出血,有利于患者术后恢复;月经过多伴有贫血的子宫肌瘤患者,可纠正贫血,减少输血的可能。还有一些绝经前不愿意接受手术治疗的月经过多的子宫肌瘤患者,可用米非司酮25 mg/d治疗3个月,可显著缩小肌瘤,减少月经量,改善贫血[16]。

2. 米非司酮治疗子宫内膜异位症引起的疼痛:

1991年,Kettel等[17]率先报道了将米非司酮用于治疗子宫内膜异位症(内异症)。Bouchard等[18]综述了当前所有的PR拮抗剂用于治疗内异症(包括米非司酮)的前瞻性临床研究,结果肯定了米非司酮在治疗内异症,特别是在缓解疼痛等方面的安全性和有效性。米非司酮对异位内膜的作用机制研究显示,米非司酮并不能减少异位内膜组织,但能减少引起疼痛的重要因子前列腺素E2的产生,因而米非司酮通过减少炎性因子的释放发挥其缓解内异症引起的相关疼痛的作用[19]。

三、米非司酮对妇科内分泌的影响及其应用1. 米非司酮对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响:

服用3个月米非司酮100 mg/d 或2 mg·kg- 1 ·d- 1,观察非司酮对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响,结果所有妇女均出现闭经,卵巢有不完全抑制的表现[7]。每周服用米非司酮25或50 mg 3个月,并没有抑制排卵,但延迟了子宫内膜的发育,服用超过4~6个月会导致子宫内膜增厚,子宫内膜活检提示腺体囊性扩张、有雌孕激素共同作用的表现,但并无子宫内膜增生的改变[20]。
2. 米非司酮用于避孕:

米非司酮作为选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators,SPRM)与另1种SPRM——乌利司他(ulipristal)均可以用于无保护性生活120 h之内的紧急避孕,单剂量米非司酮10 mg用于紧急避孕的效果显著优于左炔诺孕酮。其次,米非司酮还可以用来常规避孕,每日服用2 mg能够抑制排卵[21]。也有学者探索将米非司酮通过宫内或阴道给药途径用来避孕[22]。有专家预言,米非司酮是目前所有的激素拮抗剂中在女性避孕方面最有前途的药物。米非司酮的优势在于可以在LH高峰开始后抑制排卵,但又不影响雌激素的产生,因而不会导致内分泌紊乱[23]。

四、米非司酮在其他领域的应用探索鉴于米非司酮的药理作用,其用途也在日益扩大,如用于与甾体激素受体相关的各种肿瘤,包括乳腺癌、卵巢上皮性癌(卵巢癌)、子宫颈腺癌、子宫内膜腺癌、脑膜瘤、神经胶质瘤等;用于Cushing综合征、阿尔茨海默病等[24]。
1. 米非司酮用于治疗Cushing 综合征的进展:

Cushing综合征是由于体内皮质醇过量而引起的一系列并发症状。对于一些肿瘤引起的皮质醇水平升高,可以通过手术切除达到治疗目的,但临床中一些手术失败的患者或不能手术、紧急情况不宜手术的患者,药物治疗是首选。而近年来发现,以糖皮质激素受体拮抗剂为研发初衷的米非司酮在治疗Cushing综合征方面效果显著[25-26],并于2012年得到了美国食品药品管理局的批准用于治疗由于内源性皮质醇升高引起的2型糖尿病的患者。
2. 米非司酮在卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗领域的探索:

卵巢癌当前的主流治疗方法仍是以肿瘤细胞减灭术后辅以铂类为基础化疗的综合治疗方法,虽然能缓解症状、延长患者生命,但基本以复发为结局。如何探索晚期复发性卵巢癌的药物治疗,延缓复发,延长患者生命,也是临床医师一直为之努力的方向。米非司酮能否在完成全量铂类联合化疗后的间歇期抑制残留肿瘤细胞的再生长?体外试验显示,米非司酮能有效阻止经过致死剂量的铂类和紫杉醇联合化疗后残余的存活肿瘤细胞的生长[27]。但将米非司酮每日200 mg服用1个月,用于初始化疗1年内复发的或持续存在的卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者,治疗效果并不满意[28]。而新近的关于卵巢癌的大样本量研究发现,卵巢癌细胞PR的表达与否、卵巢癌组织学类型与其预后密切相关[29],这也预示着米非司酮用于卵巢癌治疗的可能。
乳腺癌的发生机制与雌激素密切相关,但孕激素在其中的作用如何,也是当今的研究热点。动物试验研究显示,PR拮抗剂米非司酮能明显抑制大鼠乳腺肿瘤的发生[30]。这对于揭示孕激素在乳腺癌发生中的作用有重要意义。米非司酮能通过抑制ER、PR、HER2基因三阴性乳腺癌细胞的生长,因此,米非司酮可用于治疗三阴性乳腺癌[31]。另外,米非司酮能够抑制多种恶性肿瘤细胞的生长,与
肿瘤细胞是否来源于生殖细胞、有无PR表达关系不大,其主要是通过降低细胞周期调节蛋白的活性,提高亚二倍体DNA的水平来促使肿瘤细胞发生致死性的凋亡[32]。
这些研究结果从分子生物学角度再次阐明了米非司酮的作用机制的复杂性,而进一步明确肿瘤特异基因的表达、PR的表达、肿瘤细胞的再分类将有助于米非司酮等抗孕激素治疗效果的探索。虽然以上研究都处于各自不同的探索阶段,但前景还是令人鼓舞的。

五、展望米非司酮用于终止妊娠方面,通过提高其剂量、改变米索前列醇的给药途径等在成功率方面将会有更好的突破;同时,由于其价格低廉以及长期应用的安全性、有效性,米非司酮将会成为治疗子宫肌瘤、内异症以及短效避孕的另一重要选择。也希望在不久的将来,米非司酮用于治疗激素依赖性妇科肿瘤方面有更大的突破。

参考文献:略

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